近日，一队来自辛辛那提儿童医学中心和日本的科学家报告了他们的发现，这些发现将对新一轮更复杂的类器官发育至关重要。该研究在2020年8月27日发表在《自然通讯》上，题为“Single cell transcriptomics identifies a signaling network coordinating endoderm and mesoderm diversification during foregut organogenesis”。

  他们的发现推动了利用人类干细胞从胎儿前肠来培养器官，这些器官包括气管、食道、胃、肝脏、胆囊、胆管和胰腺。

  辛辛那提儿童研究所类器官发育主任、该研究的资深作者亚伦·佐恩（Aaron Zorn）表示，“通过对小鼠胚胎的单细胞分析，我们定义了控制间充质细胞发育的复杂信号网络，这些间充质细胞形成了对器官功能至关重要的平滑肌和成纤维细胞组织。我们利用从老鼠身上获得的信息在实验室中区分出等效的人体组织。这一点很重要，因为到目前为止，我们制造的所有肝、肺、胃和食道器官都缺乏这种间质细胞类型。”

  佐恩领导的辛辛那提儿童干细胞和类器官医学中心（CuSTOM）在胃、肠、肝和食道类器官的发育方面取得了突破性进展。2019年，CuSTOM与日本*大的综合研究机构理化学研究所（RIKEN）启动了正式合作，以寻求进一步的有机化合物创新。发表在《自然通讯》上的论文代表了那次合作的首批成果。

  逐单元解码前肠发展

  在这项研究中，科学家报告说，在胚胎早期的原始器官中检测到一组信号，这些信号会触发其他器官的形成方式和时间。具体地说，他们发现这些信号是由Wnt和SHH基因驱动的，这两种基因在早期胚胎的内胚层和中胚层细胞间传递。

  为了定义这些信号，共同**作者韩璐（Lu Han）博士和岸本启介（Takanori Takebe）博士与有机体专家詹姆斯·威尔斯（James Wells）博士和Takanori Takebe医学博士合作，开发了一份小鼠前肠发育的高分辨率地图。他们出乎意料地发现了各种各样的细胞，这些细胞发出一种主控信号，触发了前肠分支出的各种器官的形成。

  该研究的合著者表示，这项研究是**次确定在胚胎中胚层中起作用的动力学作用。在小鼠胚胎的8.5到9.5天之间，这大致相当于人类妊娠的17到23天。在这短暂的发育过程中，位于简单的前肠管特定位置的细胞群开始转变为器官的萌芽，成为气管、食道、肝脏和胰腺。

  通过研究这一时期的分子信号活动，在一个细胞一个细胞的水平上，研究人员绘制了一个路线图，显示了器官是如何以及为什么在它们的位置发芽的。然后，他们利用这些信号从人类多能干细胞的不同器官中培育组织。

  2019年9月，Takebe和他的同事报告了世界上首次成功培育出包括肝脏、胰腺和胆道的三器官样体系统。这一突破花了5年时间才实现，而且所产生的类器官并不具备全尺寸功能所需的所有细胞类型。佐恩说，新的路线图将使定制科学家能够培育出更多相互竞争的、相互关联的器官。

  深入研究气管发育

  在《自然通讯》上发表的一篇平行论文中，RIKEN和CuSTOM将这些研究扩展到在小鼠身上进行的大量实验，以进一步确定气管形成的机制。

  由日本肺发育专家森本光（Mitsuru Morimoto）博士领导的这项研究，利用转基因小鼠来研究哪些细胞信号对气管形成*重要。当这些信号失效时，发育中的胚胎就不能正常形成软骨环和平滑肌组织，气管需要这些组织将空气输送到肺部。

  辛辛那提儿童医院于2018年开发了**个人类食道类器官，并与RIKEN团队合作，参与了CLEAR Consortium（先天性食道和气道缺陷研究），该机构一直在与RIKEN团队合作这个项目。

  佐恩说：“这项工作有助于解释出现诸如食道闭锁、气管食道瘘和气管软化等出生缺陷时会发生什么。这项工作也为将来产生食管和气管组织进行组织替换打开了大门。”

  对组织工程的启示

  新的信号路线图的复杂性有助于解释为什么*初的三有机化合物突破花费了如此长的时间。例如，该图谱显示了五种不同的间充质细胞群单独参与肝的形成。

  现在，合著者表示，新的路线图将使这一过程更快，可能扩大可以一起生长的器官类型，并将允许研究人员生长一系列的有机器官，以模拟导致出生缺陷或增加疾病风险的条件，包括某些形式的癌症。

  Takebe说：“我们研究的一个重要成果是利用信号路线图来指导干细胞向不同器官细胞类型的发展。这种方法可能在组织工程中有重要的应用。”

  短期内，这样的有机系统可以用来测试新的药物，减少对动物模型的依赖，或者评估污染、不健康的饮食、过敏原等造成的危害。从长远来看，一旦我们学会了将类器官长得更大的方法，定制的实验室培养的组织就可以用来修复受损的器官，甚至有一天可以替代失效的器官。

  参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-discoveries-boost-next-generation-organoid.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-17968-x

【3】https://www.nature.com/articles/s41467-020-17969-w