肥胖是导致2型糖尿病和相关慢性疾病的主要原因，据统计，肥胖今年在全球死亡人数将超过COVID-19。近日，乔斯林糖尿病中心（Joslin Diabetes Center）和哈佛大学的科学家们已经证明了一种细胞疗法和CRISPR基因编辑技术的结合可以对抗肥胖。

  该研究在8月26日发表在《科学转化医学》杂志上，题为“CRISPR-engineered human brown-like adipocytes prevent diet-induced obesity and ameliorate metabolic syndrome in mice”。

  美国乔斯林综合生理学和代谢研究中心的高级研究员曾玉华（Yu-Hua Tseng）博士说，治疗肥胖的潜在方法是移植人体棕色脂肪样细胞和白色脂肪细胞，经过基因改造，变成类似于能产生热量的棕色脂肪细胞。

  该研究的资深作者曾博士表示，棕色脂肪细胞燃烧能量，而不是像白色脂肪细胞那样储存能量。在这个过程中，棕色脂肪可以降低血液中过量的葡萄糖和脂质，而这些血糖和脂质与糖尿病等代谢性疾病有关。然而，超重或肥胖的人往往这种有益的棕色脂肪较少。

  曾博士和她的同事利用人类的白色脂肪细胞在祖细胞阶段（尚未完全发育成*后的脂肪形态）创造了这些细胞。研究人员使用一种CRISPR-Cas9基因组编辑系统的变体来促进一种名为UCP1的基因的表达，该基因可以触发白色脂肪细胞祖细胞发展成棕色脂肪样细胞。

  CRISPR-SAM激活内源性UCP1，在人类白色脂肪细胞中触发褐变表型。

  同样就职于哈佛医学院的曾教授说，这些棕色脂肪样细胞的祖细胞被移植到缺乏免疫系统的老鼠体内后，发展成功能与老鼠自身棕色脂肪细胞非常相似的细胞。

  为了进一步了解这些棕色脂肪样细胞是如何发挥作用的，哈佛大学的科学家们将棕色脂肪样细胞的祖细胞移植到喂食高脂肪食物的老鼠身上。结果发现，实验细胞和正常棕色脂肪细胞的动物比那些得到白色控制细胞的动物体重增加得少。更重要的是，研究小组报告说，接受治疗的小鼠表现出更好的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，以及更好的能量代谢。这种效果在整个实验期间持续了12周。

  在已经肥胖的老鼠身上也观察到了类似的结果。与对照组的小鼠相比，接受了这种微小细胞的小鼠体重增加更少，肝脂肪也减少了。研究人员在研究中写道，研究结果表明，这种细胞可能是一种潜在的抗肥胖治疗策略。

  移植的白色对照细胞、棕色脂肪样细胞或棕色对照细胞在小鼠体内重建了功能性脂肪组织。

  这样的程序会移除病人的少量白色脂肪细胞，分离出祖细胞，对这些细胞进行修饰以促进UCP1的表达，然后将得到的棕色脂肪样细胞送回病人体内。

  棕色脂肪样细胞移植在小鼠体内产生了长期的代谢益处。

  小鼠移植后各种脂肪组织的显微图像。上面的图是脂肪组织的一般形态，下面的图是用hUCP1（红色）染色的组织切片，这是棕色脂肪细胞所特有的。这些图像显示，虽然棕色脂肪样细胞的脂肪细胞在形态上与白色脂肪细胞相似，但它们表达的是棕色脂肪特有的hUCP1蛋白。

  哈佛大学领导的研究小组发现，这些棕色脂肪样细胞可以通过促进化学一氧化氮的生成来激活体内现有的棕色脂肪组织，一氧化氮已成为能量代谢和身体成分的调节因子。

  科学家们在研究中总结说，这些数据共同证明了使用CRISPR-Cas9促使患者自身的白色脂肪呈现棕色脂肪样特性的可能性。他们写道：“这项研究提供了一种潜在的策略，通过使用CRISPR工程化的棕色脂肪样细胞结合自体细胞移植疗法来对抗肥胖和代谢综合征。”

  参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-transplanted-brown-fat-like-cells-obesity-diabetes.html

【2】https://www.fiercebiotech.com/research/crispr-treats-obesity-mice-by-turning-harmful-fat-into-energy-burning-cells

【3】https://stm.sciencemag.org/content/12/558/eaaz8664