尽管进行了强化治疗，高风险实体瘤如神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤仍然很难治愈，因为这些疾病的高风险患者对治疗没有反应。传统的静脉或口服化疗只能向肿瘤输送少量的药物，不仅治疗无效，而且会导致耐药性和严重的副作用，包括腹泻、骨髓抑制和继发性恶性肿瘤。

  近日，在一项突破性的研究中，费城儿童医院（CHOP）的研究人员表示，他们实验室开发的一种强化疗法，可以使80%到100%患有耐药性或高风险实体瘤的小鼠得到长期缓解。该研究发表在美国癌症研究协会（American Association for Cancer research）杂志的《癌症研究》（Cancer research）上，题为“NRAS Status Determines Sensitivity to SHP2 Inhibitor Combination Therapies Targeting the RAS-MAPK Pathway in Neuroblastoma”。

  开发更好的药物前体

  研究人员研制的药剂是一种前药，这种药物在被人体转化为具有药理活性的药物之前是惰性的。这项研究中的活性药物属于喜树碱家族，这种化合物被认为可以促进细胞死亡和摧毁肿瘤。其他的喜树碱，特别是伊立替康和拓扑替康，已经被用于治疗实体肿瘤，但它们通常对高危疾病无效，因为肿瘤要么*初对药物产生耐药性，要么随着时间的推移产生耐药性。

  伊立替康本身也是一种前药，其活性物质SN38的药效有限，因为它很快就被灭活并从体内移除，所以只有一小部分到达肿瘤。与此同时，伊立替康仍然会造成严重的副作用，包括骨髓抑制和顽固性腹泻。

  为了克服疗效差和毒性高的问题，研究人员设计了一种前药，通过一种可断裂的键与四臂聚乙二醇支架连接药物SN22的四个残留物。通过以这种方式附着SN22成分，研究小组能够延长药物的循环时间，从而使肿瘤吸收的药物达到原来的50到100倍。

  由于其结构的改变，SN22还可以能像其他喜树碱一样，免受酶的灭活，也不受将药物从肿瘤细胞的细胞转运蛋白的影响。总之，所有这些修饰可帮助更多的药物在肿瘤中积累，它们留在细胞中而不被输出，所以肿瘤组织中的高水平药物持续了数小时甚至数天。

  研究人员在几种疾病的小鼠模型中测试了他们的前药，包括具有内在和获得性耐药性的神经母细胞瘤、化疗耐药的尤文氏肉瘤和融合阳性横纹肌肉瘤。SN22前药给药在所有模型中均可导致肿瘤完全消失，且完全缓解持续时间超过6个月的病例占80%至100%，而伊立替康治疗效果甚微或没有效果。

  更好的安全性

  除了对耐药肿瘤非常有效外，这种工程前药的毒性也比伊立替康小。伊立替康会导致肝酶升高和血计数改变，而SN22前药则不会，也不会导致任何其他副作用。前药形式的SN22给药也减少了健康器官对活性药物的暴露，与伊立替康相比，SN22的药效增强意味着研究人员可以使用更少的药物来缩小肿瘤，这是一种缓慢的办法，可以使肿瘤长时间接触到低剂量的药物。”

  研究人员表示：“综合起来，我们的前药具有优越性，能够改善生物相容性，我们在几个高危癌症的临床相关模型中证明了这一点，SN22给药是一种非常有前途的新治疗方法，能够解决当前治疗的相当大的局限性，我们期待评估其在患者中的有效性和安全性。”

  参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-treatment-success-high-risk-solid-tumors.html

【2】https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/16/3413