一旦负责凋亡的”自杀”基因无法正常发挥作用，细胞将可能无限增值，*后形成癌组织。近日，约翰霍普金斯大学医学院的研究人员证实，负责关闭细胞天然“自杀”信号的基因可能是导致乳腺癌和黑色素瘤细胞对免疫疗法耐药性的罪魁祸首。

  该研究发表在《Cell Reports》杂志上。题为“BIRC2 Expression Impairs Anti-Cancer Immunity and Immunotherapy Efficacy”

  先前有研究发现，当BIRC2基因被过度激活时，它会使对应蛋白质“过度表达”。这种情况发生在大约40％的乳腺癌中，尤其是致命性更高的三阴性乳腺癌，目前尚不清楚该基因在黑素瘤中过表达的频率。

  研究人员说，如果能进行进一步的研究证实并完善这一新发现，那么BIRC2的过表达可能是免疫治疗耐药性的关键标志，从而进一步推动免疫治疗领域的精准医学研究。这类标记可以提醒临床医师，可能需要使用阻断该基因的药物与免疫治疗药物相结合，形成有效的鸡尾酒疗法来杀死癌细胞。约翰霍普金斯大学医学院Gregg Semenza教授说：“癌细胞通过多种途径逃避免疫系统，因此我们的目标是找到其他药物，以补充目前使用的免疫疗法药物。”

  Semenza因发现指导细胞适应低氧水平的基因而获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。

  Gregg Semenza教授

  2018年，Semenza的团队证明低氧本质上将癌细胞塑造成生存机器。缺氧提示癌细胞通过激活免疫系统上的识别系统或“吃我”信号来激活三个基因，以帮助它们逃避免疫系统。一种叫做CD47的细胞表面蛋白是唯一一种“不吃我”的信号，它阻止巨噬细胞杀死癌细胞。其他细胞表面蛋白PDL1和CD73阻止T淋巴细胞杀死癌细胞。

  这些超幸存者癌细胞可以在一定程度上解释，为什么Semenza认为只有20％到30％的癌症患者会对增强免疫系统靶向癌细胞能力的药物产生反应。

  对于当前的研究，Semenza和他的团队对波士顿达纳法伯癌症研究所的研究人员鉴定出的325种人类基因进行了分类，这些基因在黑色素瘤细胞中过表达，并且与帮助癌细胞逃避免疫系统的过程有关。

  Semenza的团队发现其中38个基因受转录因子HIF-1的影响，后者调节细胞如何适应缺氧环境。其中BIRC2基因（含杆状病毒IAP重复序列2）已知可防止细胞“自杀”或凋亡。细胞凋亡本质上是一种程序性细胞死亡形式，可阻止癌症的这种未经检查的细胞生长特征。

  BIRC2还阻止细胞分泌吸引免疫细胞的蛋白质，例如T细胞和自然杀伤细胞。

  一开始，Semenza团队通过研究人类乳腺癌细胞中的BIRC2基因组，发现低氧条件下的缺氧蛋白HIF1和HIF2直接与BIRC2基因的一部分结合，从而确定了促进BIRC2基因蛋白产生的直接机制。

  图解摘要

  然后，研究小组研究了将基因工程改造后BIRC2基因几乎不表达或不包含BIRC2基因的人类乳腺癌或黑色素瘤细胞注射到小鼠体内时，它们在小鼠中如何发展。在注射了缺乏BIRC2表达的癌细胞的小鼠中，形成肿瘤所需的时间更长，大约三到四周，而在小鼠中形成肿瘤的一般时间是两周。

  由不含BIRC2的癌细胞形成的肿瘤也高水平表达一种称为CXCL9的蛋白质，该物质将免疫系统T细胞和自然杀伤细胞吸引到肿瘤位置。肿瘤形成的时间越长，在肿瘤内部发现的T细胞和自然杀伤细胞就越多。

  Semenza指出，在肿瘤内发现大量免疫细胞是免疫疗法成功的关键指标。

  接下来，为了确定免疫系统是否对他们所观察到的肿瘤生长停滞至关重要，Semenza的团队将无BIRC2的黑色素瘤和乳腺癌细胞注射入了没有免疫系统功能的小鼠体内。他们发现肿瘤在大约两周内以与典型肿瘤相同的速度增长。Semenza说：“这表明BIRC2丢失有关的肿瘤生长速率下降取决于向肿瘤聚集T细胞和自然杀伤细胞。”

  *后，研究团队分析了植入人类乳腺癌细胞或黑色素瘤的小鼠，一组携带BIRC2基因，另一组经过改造缺乏BIRC2基因。他们给患有黑素瘤肿瘤的小鼠提供了两种经FDA批准用于人类的免疫疗法，并用一种免疫疗法药物治疗了患有乳腺肿瘤的小鼠。在两种肿瘤类型中，免疫治疗药物仅对缺乏BIRC2的肿瘤有效。

  目前，一种能够使BIRC2和其他抗细胞自杀蛋白失活的称为SMAC模拟物的实验药物正在针对某些类型的癌症进行临床试验，但Semenza表示，单独使用这些药物时效果并不理想。

  Semenza表示：“这些药物对于改善BIRC2水平高的肿瘤患者对免疫治疗药物的反应可能非常有用。”

  参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-effective-cancer-immunotherapy-linked-cell.html

【2】https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31058-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124720310585%3Fshowall%3Dtrue