近日，在一项新的研究中，美国希望之城国家医疗中心的科学家结合了两种免疫疗法——溶瘤病毒和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，克服了肿瘤微环境的影响，成功靶向且根除了原本难以仅用CAR T疗法治疗的实体瘤。这项研究将有助于推进难治性实体瘤的临床前研究。

  该研究于9月2日发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine），题为“Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors”。

  在该研究中，希望之城的科学家对溶瘤病毒进行了基因工程设计，使溶瘤病毒进入肿瘤细胞，并迫使癌细胞在细胞表面表达CD19蛋白。然后，科学家能够使用针对CD19的CAR T细胞识别并攻击这些实体瘤。

  CD19-CAR T细胞疗法已获得美国食品和药物管理局的批准，可用于治疗某些类型的血液癌症，如B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。这项新的研究可能会扩大CD19-CAR T细胞在治疗实体瘤患者中的用途。

  该研究的通讯作者，希望之城血液学和造血细胞移植系的助理教授Saul Priceman博士说：“我们的研究表明，溶瘤病毒是一种强大而有前途的方法，可以与CAR T细胞疗法进行战略性组合，以更有效地靶向实体瘤。

  Priceman补充说：“此外，该治疗平台还克服了实体瘤难以通过免疫疗法治疗的两个主要挑战。有限的既定实体瘤靶标可以通过CART细胞重定向。此外，实体瘤被一堵墙包围着，即所谓的免疫抑制肿瘤微环境。当CAR T细胞试图进入肿瘤，存活并杀死癌细胞时，由于这种微环境屏障，它无法有效地发挥作用。”

  工程化溶瘤病毒（OVm19t，绿色）散布在小鼠结直肠癌细胞中，这些同时细胞被携带CD19的CAR T细胞治疗。来源：A.K.Park等人，《科学转化医学》（2020年）但是溶瘤病毒能够突破这一障碍，研究人员正是利用了这一点。

  研究人员说：“我们设计这种溶瘤病毒使它能进入癌细胞，利用细胞自身的机制进行自我复制，并使癌细胞表面表达一种众所周知的CAR T细胞靶点CD19的截短形式。”

  研究人员首先在实验室中制造了一种溶瘤病毒（OV19t），使其进入肿瘤细胞并产生截短的CD19（CD19t）。他们成功地在三阴性乳腺癌细胞系，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，头颈癌以及脑肿瘤细胞中做到了这一点。然后将CD19-CAR T细胞与OV19t体外结合并在小鼠中进行治疗研究。

  研究人员发现了几个关键。

  Priceman实验室的博士后研究员Anthony Park博士说：“当我们用病毒感染肿瘤细胞时，我们观察到了**个可能起作用的信号。CD19t被肿瘤细胞表达的时间比病毒杀死它们的时间要快得多，这给了我们一个被CD19-CAR T细胞靶向的机会窗口。两者的结合具有强大的协同作用。”

  研究人员还表明，已经用溶瘤病毒和CAR T细胞联合治疗的小鼠显示出长期的抗肿瘤免疫保护作用。

  Park补充说：“免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应。经过*初的联合治疗，一旦根除了肿瘤，小鼠就被保护以防止肿瘤复发。实体瘤通常无法激活人体免疫，这意味着它们对使用人体自身免疫系统对抗癌症的疗法没有反应。引入病毒逆转了肿瘤恶劣的微环境，使其更易于接受CAR T细胞疗法。”

  Priceman说：“这是一个简单的概念，但我们经过了许多步骤才达到如今的水平，我们现在正在设计一个临床试验，以在病人中测试这种联合疗法。”

  该试验将首先测试OV19t在实体瘤患者中的安全性。如果能证明这是安全有效的，那么溶瘤病毒和CAR T细胞疗法就可以依次进行测试。该试验预计于2022年开始。

  参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-scientists-powerful-immunotherapies-eradicate-solid.html

【2】https://stm.sciencemag.org/content/12/559/eaaz1863